上皮細胞層，作為人體抵抗外界病原體的首要防線，其形態(tài)與結構的動態(tài)變化在維護機體穩(wěn)態(tài)、保護屏障完整及抵抗感染中扮演著核心角色。近期，一項由中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室的研究員黃術強領銜，聯(lián)合中國農(nóng)業(yè)大學教授朱奎及北京大學研究員黃建永的團隊，在國際頂級期刊《細胞》上發(fā)表了突破性研究成果。
該研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，即細菌感染是隨機事件，而是揭示了細菌通過識別并利用宿主組織特定的幾何特性，實施“精準打擊”，從而破壞上皮細胞層的防御功能，促進感染擴散。這一發(fā)現(xiàn)強調了組織器官幾何特性在調控細菌感染過程中的關鍵作用，為開發(fā)新型抗感染療法開辟了新路徑。
研究團隊通過跨學科合作，融合了微生物學、力學生物學與生物醫(yī)學工程等多領域知識，創(chuàng)新性地構建了不同形態(tài)的上皮細胞層模型，以探究病原菌與宿主細胞之間的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，病原菌在上皮單層中的感染并非隨機分布，而是呈現(xiàn)出顯著的“邊際效應”——即結構更致密的細胞層邊緣區(qū)域更易受到細菌侵襲，且這一規(guī)律廣泛適用于不同種類的細胞和培養(yǎng)條件。
進一步的研究通過力學分析模型揭示了細菌感染與細胞牽引力之間的緊密關聯(lián)。細胞層邊緣因幾何約束產(chǎn)生的高牽引力區(qū)域，成為細菌入侵的“熱點”。尤為重要的是，研究團隊鑒定了力敏感性離子通道蛋白Piezo1作為關鍵調控因子，在細菌感染初期，Piezo1能夠感知并響應細胞牽引力，促進細菌在感染部位的聚集。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出了一種創(chuàng)新的“力學導航抗菌”策略。首先，他們嘗試將Piezo1作為抗菌靶點，發(fā)現(xiàn)通過抑制Piezo1的表達和激活，可以有效降低感染組織中的細菌負荷。其次，團隊構建了仿生3D腸道芯片，模擬腸道隱窩結構，發(fā)現(xiàn)消化道細菌傾向于在這些隱蔽結構中富集，并隱匿于胞質中逃避抗菌藥物的攻擊。
為了解決這一難題，團隊開發(fā)了“細菌替身”納米遞藥系統(tǒng)，這些納米顆粒模擬耐藥菌表面特征，內部裝載抗生素，能夠精準靶向腸道隱窩結構，實現(xiàn)藥物的空間精準遞送，從而提高局部藥物濃度，增強對耐藥菌（如MRSA和VRE）感染的療效。這種“斷其信號源+精準送彈藥”的力學導航療法，為應對全球細菌耐藥危機提供了全新的解決方案。
該研究的突破性成果不僅豐富了我們對細菌感染機制的理解，更重要的是，它突破了傳統(tǒng)以細菌為中心的抗菌藥物研發(fā)思路，轉向宿主導向的新模式。這不僅提升了抗生素對消化道病原菌感染的療效，也為合理用藥提供了新的策略，為全球耐藥性問題提供了創(chuàng)新性的應對策略。
